跖脓疱病的病因目前尚不清楚。有人认为与病灶感染有关，因为部分患者使用抗生素治疗可以使皮损减轻或治愈，并在合并细菌感染时皮损恶化;也有人认为本病是对汞、铜、锡等金属元素过敏。 认为镶牙是导致掌跖脓疱病的原因之一，除掉金属牙料，这种病就会好转。这些元素主要通过食入含金属的食品或使用金属牙料而吸收进入血液循环，然后再经汗液排泄至角质层较厚的掌跖致敏而发生掌跖脓疱病。甚至有的人戴金属镜架及金属表带，其金属元素直接被皮肤吸收而致敏发生掌跖脓疱病。但这种说法尚待进一步证实。国外还有人对216例掌跖脓疱病与626例其他各种皮肤病做为对照组进行研究，结果显示，80%的掌跖脓疱病患者在疾病发作时是吸烟者，而对照组中只有36%的人是吸烟者。研究结果还表明，与非吸烟者相比，吸烟者患掌跖脓疱病的危险度要高7.2倍。