红斑狼疮的确切病因迄今未明，但许多的研究认为与遗传因素、内分泌（雌激素水平）、和外部感染、环境、某些药物等多种因素有关。首先遗传易感性在系统性红斑狼疮的发病中起着重要的作用。在有该病史的家族中，直系家属的发病率为5—12％，异卵孪生的发病率为2—9％，同卵孪生中发病率高达23—69％，我们也遇到过除了双胞胎之外三代四人和姐妹三人先后患红斑狼疮的病例。目前认为影响发病的是多个独立的分隔基因，这些基因可影响到病人的免疫调节、免疫反应和性激素等。鉴于本病在生育年龄的女性发病率显着高于男性，而在儿童和老年患者中几乎没有性别差异，故认为内分泌因素，特别是雌激素与红斑狼疮的发生有密切关系，动物实验也证实了这一点。各种感染及多种环境因素可能通过激活人体的免疫系统和对组织的损伤诱发产生自身抗体，从而激发或加重红斑狼疮，如日晒与紫外线辐射，一些药物与化学物质，某些食物及环境污染，严重的生理与心理障碍等。总之，红斑狼疮是多因性的，遗传易感素质、性激素和环境因素等相互之间错综复杂的作用引起机体的免疫调节功能紊乱，导致红斑狼疮的发生、持续及发展。